Nghiên cứu hóa chỉ tế bào trong điều trị rối loạn chuyển hóa bẩm sinh - hội chứng thiếu hụt GLUT1

Hình thái sinh hóa và rối loạn chuyển hóa bẩm sinh

Nghiên cứu của Cappuccio và cộng sự đã nhấn mạnh cách có thể dùng hóa chỉ tế bào (nghiên cứu về quá trình hóa học liên quan đến các chất chuyển hóa) để phát hiện những bất thường chuyển hóa mới và các chỉ dấu sinh học liên quan đến một rối loạn chuyển hóa bẩm sinh được gọi là hội chứng thiếu hụt GLUT1 (GLUT1-DS). Đây là nghiên cứu đầu tiên xem xét rối loạn chuyển hóa ở bệnh nhân GLUT1-DS, cũng như điều trị rối loạn chế độ ăn ketogenic (KD), hiện là phương pháp điều trị duy nhất có sẵn.

GLUT1-DS là gì?

GLUT1-DS là một bệnh hiếm gặp do đột biến gen SLC2A1 dẫn đến giảm chức năng của chất vận chuyển glucose týp 1 (GLUT 1). GLUT1 có chức năng vận chuyển glucose qua màng tế bào vào tế bào và mô. GLUT1-DS là một rối loạn thần kinh có thể chữa trị được, nhưng các triệu chứng lâm sàng dễ bị nhầm lẫn với các bệnh khác.

Bệnh nhân có thể có các dấu hiệu và triệu chứng sau đây:

• Động kinh tái phát (động kinh) bắt đầu trong những tháng đầu đời

• Tật đầu nhỏ (kích thước đầu nhỏ bất thường) phát triển sau khi sinh

• Chậm phát triển tâm thần

• Khuyết tật trí tuệ

• Suy giảm khả năng nói và ngôn ngữ

• Cử động bất thường (thí dụ: cử động mắt vô tình, co cứng, mất điều hòa, loạn trương lực)

• Các rối loạn hành vi

Các triệu chứng khác có thể bao gồm đau đầu lú lẫn mất năng lượng và/hoặc co cơ

Trong khi không chữa trị được GLUT1-DS thì chế độ ăn nhiều chất béo protein vừa phải và ít tinh bột có thể chữa trị được KD,  khiến cơ thể sử dụng xeton để cung cấp năng lượng mà không đạt nồng độ glucose tối ưu. Năng lượng mà chúng cung cấp giúp giảm một số triệu chứng rối loạn và cung cấp dinh dưỡng tốt hơn để não phát triển.

Sàng lọc GLUT1-DS

Trong khi trẻ được sàng lọc thường quy một số rối loạn chuyển hóa bẩm sinh tại lúc sinh, thì hiện vẫn chưa thể sàng lọc GLUT1-DS được. Các triệu chứng thường phát triển trong vài tháng đầu đời. Bệnh được chẩn đoán bằng cách đo nồng độ glucose trong dịch não tủy chỉ dấu sinh học của bệnh là mức glucose thấp trong dịch não tủy và giảm tỷ lệ glucose trong dịch não tủy so với trong  máu. Chẩn đoán sớm là rất cần thiết để điều trị hiệu quả.

Điều trị bằng chế độ ăn ketogenic và carnitine cho bệnh nhân GLUT1-DS

Cappuccio và cộng sự đã nghiên cứu để tìm hiểu sự rối loạn sinh hóa trong bệnh sinh và trong điều trị với chế độ ăn KD. Ở những bệnh nhân thực hiện chế độ ăn KD, nhóm nghiên cứu đã thấy những thay đổi về chuyển hóa (ngụ ý cơ chế hóa học thần kinh bù do xeton) để tái cân bằng môi trường nội sinh năng lượng do giảm nồng độ glucose.

Ở những bệnh nhân không được điều trị bằng chế độ ăn KD đã thấy giảm nồng độ glucose, fructose và mannose, và thực sự giảm ở hầu hết các chu kỳ trung gian TCA, gợi ý tác động đến sinh lý ty thể. Ngoài ra, những thay đổi trong quá trình trao đổi lipid ở bệnh nhân điều trị bằng chế độ ăn KD là những thay đổi trong quá trình chuyển hóa carnitine, nồng độ acylcarnitine tăng liên quan đến chuyển hóa axit béo và giảm acylcarnitine liên quan đến chuyển hóa axit amin

Carnitine điều chỉnh quá trình vận chuyển các axit béo chuỗi dài thành ty thể và điều hòa sự cân bằng năng lượng qua màng tế bào. Bệnh nhân điều trị bằng chế độ ăn KD có nồng độ carnitine tự do thấp, dữ liệu chuyển hóa tổng thể phù hợp với mức tiêu thụ carnitine và chuyển hóa các axit béo nhờ quá trình oxy hóa beta.

Các nhà nghiên cứu đề xuất bổ sung carnitine đường uống cho bệnh nhân GLUT1-DS điều trị bằng chế độ ăn KD. Điều này phù hợp với giả thuyết sự suy giảm carnitine có thể làm giảm quá trình oxy hóa các axit béo và sản sinh xeton, do đó làm giảm hiệu quả điều trị.

Chỉ dấu sinh học được được phát hiện trong huyết tương

Các nhà nghiên cứu đã tiến hành phân tích quá trình chuyển hóa của dịch não tủy và huyết tương ở 9 bệnh nhân GLUT1-DS trước và sau khi thực hiện chế độ ăn KD. Họ phát hiện nhiều chất chuyển hóa và con đường chuyển hóa bị rối loạn. Họ cũng thấy những thay đổi nhất quán về nồng độ 3-hydroxybutyrat, 3-hydroxybutyrylcarnitine, 3-methyladipate và N-acetylglycine là các chỉ dấu sinh học của GLUT1-DS thực hiện chế độ ăn KD. Chế độ ăn KD là lựa chọn điều trị duy nhất hiện nay, có thể được tối ưu hóa, cá nhân hoá cho bệnh nhân bằng cách theo dõi các chỉ dấu ấn sinh học huyết tương này.

Nghiên cứu này là một trong nhiều nghiên cứu tìm hiểu hóa chỉ tế bào, có thể phát hiện hàng nghìn chất chuyển hóa trong huyết tương, góp phần nâng cao nhận thức về bệnh sinh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh rút ngắn thời gian chẩn đoán, trực tiếp quyết định điều trị và có thể cung cấp các phương pháp điều trị mới.