Cơ chế gây viêm gan nhiễm độc diễn ra như thế nào?

Dựa trên cơ chế tác động của thuốc trên gan người ta phân làm hai loại:

Là loại thuốc gây độc cho gan phụ thuộc vào hàm lượng đó là loại thuốc có thể biết trước là sẽ độc cho gan  

Là thuốc gây tổn thương gan do phản ứng quá mẫn không phụ vào hàm lượng.   Ngoài ra còn loại thứ 3 không gây tổn thương gan về mặt vi thể nhưng lại làm rối loạn chức phận của gan.

Viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) là loại bệnh lý nặng - một trong những nguyên nhân thường gặp gây suy gan cấp với tỷ lệ tử vong cao​.

Các hình thức gây tổn thương tế bào gan

Có ít nhất 6 hình thức tổn thương tế bào gan đã được nhận diện:

(1) Thay đổi nội môi canxi trong tế bào dẫn tới tách rời hoạt động của các sợi actin trên bề mặt tế bào gan màng tế bào bị vỡ dẫn tới hiện tượng tiêu tế bào.

(2) Sự gãy vỡ sợi actin có thể xuất hiện ở gần các kênh (canaliculus), phần đặc biệt của tế bào gan đảm trách bài tiết mật. Mất quá trình tạo nhung mao và ngừng bơm vận chuyển như MRP3 (multidrug-resistance-associated protein-3) giúp ngăn ngừa bài tiết bilirubin và các phức hợp hữu cơ khác 

(3) Nhiều phản ứng của tế bào gan kéo theo hệ P-450 cytochrom chứa hem, sản sinh phản ứng năng lượng cao dẫn tới gắn đồng hóa trị thuốc với enzyme tạo nên các phức hợp mới không có chức năng 

(4) Các phức hợp thuốc-enzyme di trú lên bề mặt tế bào trong các bọc nhỏ tác động giống như kháng nguyên đích của tế bào T đến tấn công ly giải, kích thích nhiều dạng đáp ứng miễn dịch (tế bào T và các cytokine) 

(5) Hoạt hóa con đường chết theo chương trình thông qua receptor TNF-α hoặc Fas dẫn tới chết tế bào theo chương trình.

(6) Một số chất (thuốc) ức chế chức năng ti thể bằng tác động kép lên quá trình β-oxy hóa (tác động sản sinh năng lượng bằng ức chế tổng hợp NAD và FAD, gây giảm sản sinh ATP) và các enzym trong chuỗi hô hấp tế bào. Các acid béo tự do không được chuyển hóa và thiếu hô hấp yếm khí dẫn tới tích tụ lactate và các gốc tự do. Các loài phản ứng với oxy (reactive oxygen species) có thể làm đứt gãy các DNA của ty thể. Kiểu tổn thương này là đặc trưng của nhiều tác nhân khác nhau bao gồm cả các chất ức chế sao ngược nucleoside (nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) - gắn trực tiếp vào DNA của ty thể, như acid valproic, tetracycline, và aspirin

Các cơ chế gây viêm gan nhiễm độc

Cơ chế gây độc phụ thuộc liều (Intrinsically hepatotoxic drugs)

Acetaminophen là ví dụ điển hình cho thuốc gây VGNĐ thuốc phụ thuộc liều lượng với cơ chế gây độc đã được hiểu biết khá rõ, đó là sự hình thành các chất chuyển hóa trung gian có hoạt tính phản ứng cao N-acetyl-p-benzoquinone (NAPQI) [25], tuy nhiên cơ chế đáp ứng miễn dịch cũng tham gia vào quá trình sinh lý bệnh này.

Acetaminophen được chuyển hóa chủ yếu qua gan bằng phản ứng liên hợp pha II với sulfation và glucuronidation. Chỉ một lượng rất nhỏ acetaminophen được chuyển hóa bằng phản ứng pha II – oxy hóa bởi hệ cytochrome P450 (CYP) và sau đó là phản ứng liên hợp ở pha II. Oxy hóa acetaminophen bởi CYP2E1 và isoenzym CYP3A4 có thể tạo thành một lượng NAPQI với số lượng thay đổi, sau đó chất này liên hợp với glutathione và được khử độc theo những cơ chế sinh lý nhất định để thành acid mercapturic.

Khi lượng acetaminophen uống vào quá lớn, con đường chuyển hóa thông qua sulfation và glucuronidation bị quá tải, lượng NAPQI tăng lên nhanh chóng làm lượng glutathione dự trữ trong gan bị suy giảm, làm giảm khả năng khử độc thuốc. Chất chuyển hóa đồng hóa trị gắn vào protein tế bào gan có thể làm phá vỡ chức năng ty thể kết quả là tế bào gan bị tổn thương.

Cơ chế đặc ứng (Idiosyncratic DILI)

Hầu hết các trường hợp tổn thương do thuốc đều được quy theo thuật ngữ “đặc ứng idiosyncratic” - đó là tổng hợp các đặc điểm thống nhất và đặc hiệu với từng cá thể - không liên quan tới liều thuốc, đường dùng và thời gian dùng thuốc Tuy nhiên phản ứng đặc ứng còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có 3 yếu tố chính: thuốc, cơ thể và môi trường.

Cơ chế gây độc ty thể (Mitochondrial toxicity)

Một dạng không thường gặp nhưng rất khác biệt của viêm gan do thuốc là do: (1) Ức chế tái tổng hợp DNA của ty thể, dẫn tới giảm số lượng ty thể, tổn thương tế bào gan, xơ hóa, tắc mật.... Lâm sàng biểu hiện bằng: mệt mỏi sụt cân và buồn nôn Xét nghiệm thường thấy: hạ đường huyết tăng amoniac và toan acid lactic nhưng chỉ tăng nhẹ ALT; (2) Một số thuốc có thể tham gia và ức chế quá trình β oxy hóa ty thể của axit béo, dẫn tới suy chức năng ty thể; valproate cũng có thể ức chế trực tiếp chuỗi hô hấp tế bào và do đó làm giảm tổng hợp ATP.

Cơ chế tắc mật (Mechanisms cholestatic DILI)

Tắc mật do thuốc là do dòng dẫn mật bị tổn thương dẫn tới ứ acid mật trong tế bào gan. Tác động gây độc tế bào của acid mật có thể gây nên tổn thương gan dẫn tới xơ gan xơ hóa đường mật biểu hiện bằng suy gan cấp hoặc mạn tính. Biểu hiện lâm sàng của viêm gan tắc mật bao gồm vàng da ngứa và tăng men phosphatase kiềm. Có một số cơ chế như sau: (1) viêm gan tắc mật do hệ quả của tổn thương tế bào đường mật gây ra do bài tiết qua mật các chất chuyển hóa độc; (2) Thuốc trực tiếp hay giáp tiếp ức chế protein bơm bài xuất muối mật (BSEP) như: closporin, rifampicin và estradiol ; (3) Hậu quả của tương tác giữa các loại thuốc; hoặc thuốc có thể gắn vào một protein vận chuyển và do đó làm thay đổi khả năng vận chuyển để đào thải các thuốc khác gây độc; (4) Tổn thương do tự miễn dịch với tế bào biểu mô đường mật, chết tế bào theo chương trình.

Cơ chế dị ứng (Immune mechanisms)

Thuốc là một phân tử nhỏ có thể gắn với protein (hapten hóa) trong những tình trạng sinh lý nhất định, hoặc theo sau hoạt hóa chuyển hóa. Tế bào trình diện kháng nguyên APC có thể thực bào phức hợp thuốc-protein và trình diện đến tế bào T-helper thông quan phân tử MHC type II.

Sự khác nhau của các genotype kháng nguyên bạch cầu người có thể dẫn tới sự khác nhau của các rãnh gắn peptide MHC, dẫn tới hai hệ quả: a – không hoạt hóa tế bào T helper – dung nạp thuốc; b – hoạt hóa mạnh tế bào T helper, dẫn tới tổn thương chết tế bào gan. Đáp ứng miễn dịch của vật chủ với một thuốc, chất chuyển hóa hay protein lạ là bệnh nguyên quan trọng gây ra VGNĐ.

Đặc điểm cơ bản của phản ứng miễn dịch dị ứng hoặc tăng nhạy cảm là nổi ban hoặc tăng bạch cầu ưa acid thường chỉ thấy ở một lượng ít bệnh nhân VGNĐ. Trong một nghiên cứu tiến cứu, Bonkovsky và cộng sự cho thấy có 7% bệnh nhân VGNĐ có tăng bạch cầu ưa acid, 26% có nổi ban, 31% có sốt.