Khi thuốc đái tháo đường pioglitason đã bị đánh mất vị thế

Mới đây tác dụng phụ làm tăng nguy cơ gây ung thư bàng quang đã làm cho po bị đánh mất vị thế. Câu hỏi “liệu po còn có dùng trong đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2?” được đặt ra hiện còn bỏ ngỏ.

Sau khi troglirtason (Tr) do gây độc cho gan rosiglitazon (Rs) do gây độc cho  tim mạch lần lượt bị rút bị rút khỏi thị trường (2000 - 2010) thì pioglitazon (Po) là thuốc duy nhất trong nhóm glitazon còn được phép lưu hành, nổi lên chiếm vị trí độc tôn, doanh số vượt qua ngưỡng 2,4 tỉ USD/năm (2008)... Tuy nhiên, mới đây tác dụng phụ làm tăng nguy cơ gây ung thư bàng quang đã làm cho po bị đánh mất vị thế. Câu hỏi “liệu po còn có dùng trong đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2?” được đặt ra hiện còn bỏ ngỏ. Trong bối cảnh này, cần nhắc lại toàn diện các tác dụng phụ của po để có sự cảnh giác đúng mức.

Po thuộc nhóm thuốc ĐTĐ týp 2 glitason. Nhóm này cơ chế tác dụng độc đáo: phức hợp với thụ thể ó-PPAR, qua đó thúc đẩy sự sao chép điều hòa gen giúp tổng hợp một số protein cần cho các tế bào đáp ứng với insulin nên làm tăng hiệu năng insulin mà không kích thích tuyến tụy sản xuất insulin như nhóm sulfamid. Mặt khác, lại có ảnh hưởng tốt đến hệ lipid - mạch máu nên hy vọng làm giảm các biến chứng không truyền thống của ĐTĐ. Do đó, ngay khi mới ra đời (cuối thập niên 90), glitason sớm được xếp vào vị trí hàng đầu trong các thuốc ĐTĐ týp 2.

Tác dung phụ của Po

Tác dụng phụ trên tim mạch: khi glitason gắn vào ó-PPAR thì xảy ra quá trình tuyển mộ các đồng yếu tố hoạt hóa (co-activator),đồng yếu tố kìm hãm (co-repressor) đối với phức hợp phiên mã. Po có tác động đến các yếu tố tuyển mộ này yếu hơn Rs; do đó mà cũng có tác động trên hệ lipid và mạch máu yếu hơn so với Rs. Các thử nghiệm cho biết, Po có làm giảm acid béo, giảm cholesterol toàn phần, tăng HDL-C, làm thay đổi chỉ số cholesterol/HDL-C, ngăn ngừa các chất trung gian gây viêm thành mạch máu nhưng ở mức thấp, không có hiệu năng đáng kể trong giảm biến chứng không truyền thống của ĐTĐ. Bù lại, cùng do các tác động yếu hơn Rs, mà Po gây ra nguy cơ tim mạch thấp hơn so với Rs; thậm chí trong một số nghiên cứu còn thấy Po còn giảm thiếu máu cơ tim cục bộ hơn là tăng.

Tác dụng phụ trên gan: chưa thấy Po gây viêm gan năng như Tr, nhưng có thể làm tăng enzym gan lên cao hơn 3 lần mức bình thường (ở 0,43% người dùng); thỉnh thoảng có thể gây tăng thoáng qua creatin phosphokinase (CPK) và tự phục hồi; mối liên quan giữa tăng CPK và Po chưa làm rõ. Vì vậy, cần thử enzym gan trước và trong quá trình dùng Po; nếu thấy enzym gan tăng gấp 3 lần mức bình thường hay vàng da mà không có dấu hiệu phục hồi (xét nghiệm các lần sau vẫn không thấy giảm) thì nên ngừng thuốc; không dùng Po với người bị bệnh gan cấp.

Tác dụng phụ trên chuyển hóa: Po gây hạ đường huyết vừa và nhẹ khi dùng phối hợp với insulin sulfonylurea (do làm giảm sự đề kháng insulin ở gan, ở mô ngoại vi). Do đó không dùng Po trong ĐTĐ týp 1 hay ĐTĐ týp II có nhiễm acid lactic nhiễm ceton. Khi dùng đơn, PO có thể giữ nước, gây phù nề nhẹ, nếu phối hợp với insulin ngoài tác dụng phụ này, còn có thể gây ra hay làm nặng thêm suy tim sung huyết. Ngoài ra, khi dùng phối hợp Po với insulin, metformin, sulfonylure có thể bị nhức đầu nhiễm khuẩn đường hô hấp trên đau cơ viêm xoang viêm họng và thiếu máu (1% người dùng).

Tác dụng phụ trên thai: Po có thể gây hiện tượng phóng noãn ở thời kỳ tiền mãn kinh làm cho có thai; nhưng chưa thử nghiệm lâm sàng nên không biêt được tần suất. Dù vậy, khi dùng Po cho đối tượng này cần có biện pháp tránh thai

Tác dụng phụ trên máu: Po có thể gây giảm hemoglobin và thể tích huyết cầu đặc trong vòng 4 - 12 tuần điều trị, sau đó ổn định; thay đổi này có thể làm tăng dung lượng huyết tương nhưng không đưa lại các hậu quả lâm sàng về huyết học. Trong thử nghiệm tiền lâm sàng, có làm tăng dung lượng huyết tương và quá dưỡng tim.

Tác dụng phụ trên bàng quang: trước đây 10 năm đã có nghi ngờ Po gây ung thư bàng quang Trên chuột cống, khi dùng với liều tạo ra nồng độ máu tương đương như nồng độ máu ở người thì Po làm xuất hiện ung bướu. Trên người, trong 2 nghiên cứu lâm sàng thấy Po có làm tăng tỉ suất ung thư bàng quang cao hơn những người dùng thuốc khác. Tuy nhiên, FDA (17/ 7/2010) công bố trong một nghiên cứu trên 193.000 người ĐTĐ trong 10 năm (1997 - 2008), thuộc công ty bảo hiểm sức khỏe Kaiser Bắc California, không thấy bằng chứng nhóm dùng Po tăng nguy ung thư bàng quang so với nhóm không dùng Po, song có ghi nhận dùng Po với liều gây tích tụ cao, kéo dài sau 2 năm thì nguy cơ này có tăng lên đáng kể. Công bố này giải tỏa một phần nghi ngờ nhưng vẫn không chấm dứt được tranh luận. Bình thường các ung thư (tụy, gan, vú nội mạc tử cung trực tràng bàng quang) có suất độ ở người ĐTĐ týp 2 cao hơn trong dân số chung; đánh giá mối liên quan giữa chúng rất khó khăn. Theo đó, việc xác định Po gây ung thư bàng quang cũng nan giải. Tuy nhiên gần đây đã có bằng chứng. Một nghiên cứu phân tích dữ liệu từ hệ thống báo cáo tác dụng phụ của FDA (2004 - 2005) công bố trên Diabetes Care -2011 cho biết Po có gây ung thư bàng quang (ROR= 4,3), tuy ít, nhưng trong cùng điều kiện số ung thư bàng quang của Po là 31 ca cao hơn glicrazid, acabose chỉ lần lượt 6 và 4 ca. Theo các nghiên cứu độc lập, năm 2011, có 3 quyết định liên tiếp: ngày 9/6, Cơ quan An toàn sản phẩm y tế Pháp (Afssaps) quyết định thu hồi Po vì gây ung thư này cao; ngày 10/6, Viện Y tế Liên bang Đức và sau đó Cơ quan Quản lý dược châu Âu (EMA) khuyên không kê đơn Po để tiếp tục điều tra về tính an toàn; ngày 15/6, Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cảnh báo dùng Po hơn 1 năm có thể bị ung thư bàng quang.

Kết luận

Do cách đánh giá mức độ nguy cơ và có thể do cả sự ràng buộc lợi ích kinh doanh, thói quen tiêu dùng mỗi nước có khác nhau mà cơ quan quản lý dược các nước đưa ra các cách xử lý chưa giống nhau về Po: Pháp rút khỏi thị trường, Đức khuyên tạm ngừng kê đơn, trong khi Mỹ vẫn cho dùng chỉ đưa ra lời cảnh báo. Nhưng kinh nghiệm cho thấy tiêu chuẩn an toàn cho người bệnh đều được các nước đặt lên vị trí hàng đầu nên thường chỉ sau một thời gian, cơ quan quản lý các nước cũng sẽ tìm được tiếng nói chung.

Trong thời điểm giao thời này, cần lưu ý: gây ung thư bàng quang là tác dụng phụ quan trọng nhất. Theo đó, EMA cảnh báo: “Không nên dùng Po cho người đang mắc hay có tiền sử ung thư bàng quang, không dùng Po cho cho người có tiểu máu đại thể mà chưa được đánh giá đầy đủ”. FDA quy định: “Phải ghi và tô đậm lên nhãn nguy cơ gây ung thư bàng quang đồng thời nhấn mạnh không được dùng Po cho người ung thư bàng quang và thận trọng cho người có tiền sử ung thư bàng quang”. Cục quản lý Dược Việt Nam cũng có công văn lưu ý các địa phương về vấn đề này. Ngoài việc theo đúng cảnh báo của EMA, FDA, cần chú ý đến những tác dụng phụ khác và cách khắc phục kèm theo (nêu ở trên).